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疾患制御研究室
揚山グループ
揚山直英:あげやま なおひで >> 
研究概要
我々のグループは人に近縁なサル類を対象として、ヒトの様々な疾患に対する新規治療法開発、安全性試験、病態機序の解明を目指した研究を行っています。齧歯類などの基礎研究で得られたデータをヒトの前臨床へ橋渡しする役目を負うサル類は、その生物学的動態も小型の動物とは異なり、独特のものがあり、多くの示唆を含んだ知見をもたらしてくれます。現在は以下の様なテーマを主とした研究を行い、さらに産官学連携した各種研究機関との積極的な共同研究も推進しています。

1. 造血幹細胞移植〜再生医療、遺伝子治療への応用〜

造血幹細胞は移植治療の普及に伴って医療現場で広く使われるようになった細胞です。さらに、最近では再生医療や遺伝子治療への応用も期待されています。しかしながら、マウスなどその他の小型動物における研究ではヒトの造血幹細胞の動態や制御を正確に反映しない可能性も示唆されています。例えばマウスが一生に作る量の赤血球を、ヒトは一日で作っていることがわかっています。さらにマウスの場合、レトロウイルスベクターを用いた造血幹細胞の遺伝子標識研究から、移植後の造血系は、極めて少数の造血幹細胞から由来することが報告されています。一方、ヒトの伴性重傷複合免疫不全症患者に対する造血幹細胞遺伝子治療では白血病を発症したという副作用も報告されています。これらの事実を踏まえ、造血幹細胞を用いた新規治療法の開発や前臨床試験のために、ヒトと近縁な霊長類のモデルを用いることが強く求められています。そのため、我々はカニクイザルを用いた自家造血幹細胞移植のモデル系を樹立し、遺伝子治療、再生医療といった新規治療法開発研究、安全性試験、前臨床試験を行っています。さらに、そのモデルを用いることにより、造血幹細胞生物学、移植免疫学の基礎研究から臨床応用への架け橋を担うというアプローチも試みています。

2.心疾患

心疾患、特に心不全、虚血性心疾患、加齢性弁膜疾患は世界各国で疫学上大きな問題となってきており、その病態解明、新規治療法開発研究は極めて重要になってきています。実験用サル類は基礎医学分野で重要な位置をしめている実験動物であり、ヒトへの外挿を目的とした医薬品の毒性試験だけではなく各種疾患モデル動物として人類に多大な貢献をしています。ところが一方でサル類自体の心疾患に関する報告は実はほとんどありません。また、近年、ヒトと同じ霊長類であるサル類を用いた心疾患に対する前臨床研究も増加する傾向にあります。そこで我々は当センターのサル繁殖コロニーを対象に、超音波診断、MRI検査などの画像診断技術を用いた非侵襲的心機能検査を縦断的に行い、心疾患の抽出を試みています。これまでの検査を通じて心室中隔欠損、右室二腔症、拡張型心筋症、肥大型心筋症などの多様な心疾患症例をすでに確認しており、それら疾患における病態機序の解明、新規治療法の開発を目指して研究を行っています。さらに抽出されたサル類における心疾患個体を用いて、自然発生疾患モデルとして構築することができれば、心臓病態学のみならず医科学研究への貢献が大いに期待される事と思われます。
共同研究グループ

自治医科大学
東京大学
日本大学
ディナベック株式会社
国立感染症研究所
など

研究業績
  • Ageyama N, Hanazono Y, Shibata H, Ono F, Ogawa H, Nagashima T, Ueda Y, Yoshikawa Y, Hasegawa M, Ozawa K, Terao K.
    Safe And Efficient Collection of Cytokine-Mobilized Peripheral Blood Cells From Cynomolgus Monkeys (Macaca fascicularis) with Human Newborn-Equivalent Body Weights.
    Experimental Animals. In press.
  • Koie H, Ageyama N, Ono F, Kanayama k, Sakai T, Sankai T.
    Antemortem diagnosis with muscular interventricular septal defect in a cynomolgus monkey (Macaca fascicularis).
    Contemporary Topics In laboratory animal science. 2005; 44:26-28.
  • Hara M, Kikuchi T, Ono F, Takano J, Ageyama N, Fujimoto K, Terao K, Baba T, Mukai R.
    Survey of Captive Cynomolgus Macaque Colonies for SRV/D Infection Using Polymerase Chain Reaction Assays.
    Comp Med. 2005;55:145-149
  • Yoshioka T, Ageyama N, Shibata H, Yasu T, Misawa Y, Takeuchi K, Matsui K, Yamamoto K, Terao K, Shimada K, Ikeda U, Ozawa K, Hanazono Y.
    Repair of Infarcted Myocardium Mediated by Transplanted Bone Marrow-Derived CD34+Stem Cells in A Nonhuman Primate Model.
    Stem Cells. 2005;23:355-336
  • Ueda K, Hanazono Y, Ageyama N, Shibata H, Ogata S, Ueda Y, Tabata T, Ikehara S, Taniwaki M, Hasegawa M, Terao K, Ozawa K.
    Intra-bone marrow transplantation of hematopoietic stem cells in non-human primates: long-term engraftment without conditioning.
    Gene Therapy and Regulation. 2004;2:207-218
  • Ueda K, Hanazono Y, Shibata H, Ageyama N, Ueda Y, Ogata S, Tabata T, Nagashima T, Takatoku M, Kume A, Ikehara S, Taniwaki M, Terao K, Hasegawa M, Ozawa K.
    High-Level In Vivo Gene Marking After Gene-Modified Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation Without Marrow Conditioning in Nonhuman Primates.
    Molcular Therapy. 2004;10:469-477
  • Sato Y, Koketsu D, Ageyama N, Ono F, Miyamoto Y, Hisatsune T.
    Successful Retrograde Transport of Fluorescent Latex Nanospheres in the Cerebral Cortex of the Macaque Monkey.
    Experimental Animals. 2004;53:383-386
  • Nagashima T, Ueda Y, Hanazono Y, Kume A, Shibata H, Ageyama N, Terao K, Ozawa K, Hasegawa M.
    In vivo expansion of gene-modified hematopoietic cells by a novel selective amplifier gene utilizing the erythropoietin receptor as a molecular switch.
    Journal of Gene Medicine. 2004;6:22-31
  • Asano T, Ageyama N, Takeuchi K, Momoeda M, Kitano Y, Sasaki K, Ueda Y, Suzuki Y, Kondo Y, Torii R, Hasegawa M, Ookawara S, Harii K, Terao K, Ozawa K, Hanazono Y.
    Engraftment and tumor formation after allogeneic in utero transplantation of primate embryonic stem cells.
    Transplantation. 2003; 15:1061-1067
  • Shibta H, HanazonoY, Ageyama N, Nagashima T, Ueda Y, Hasegawa M, Ozawa K, Yoshikawa Y, Terao K.
    Collection and analysis of hematopoietic progenitor cells from cynomolgus macaques (Macaca fascicularis): Assessment of cross-reacting monoclonal antibodies.
    American Journal of Primatology. 2003; 61:3-1211.
  • Ageyama N, Kimikawa M, Eguchi K, Ono F, Shibata H, Yoshikawa Y, Terao K.
    Modification of the Leukapheresis Procedure for Use in Rhesus Monkeys (Macaca mulata).
    Journal of Clinical Apheresis. 2003;18:26-31
  • Nagashima T, Ueda Y, Hanazono Y, Kume A, Shibata H, Ageyama N, Terao K, Ozawa K, Hasegawa M.
    New selective amplifier genes containing c-Mpl for hematopoietic cell expansion.
    Biochemical and Biophysical Research Communications. 2003;303:170-17613.
  • Ageyama N, Hanazono Y, Shibata H, Ohto K, Ono F, Nagashima T, Ueda Y, Donahue R, Hasegawa M, Ozawa K, Yoshikawa Y, Terao K.
    Safe and Efficient Methods of Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Biomedical Research in Cynomolgus Monkeys.
    Comparative Medicine. 2002;52:445-451
  • Hanazono Y, Terao K, Shibata H, Nagashima T, Ageyama N, Asano T,  Ueda Y, Kato I, Kume A, Hasegawa M, Ozawa K.
    Introduction of the green fluorescent protein gene into hematopoietic stem cells results in prolonged discrepancy of in vivo transduction levels between bone marrow progenitors and peripheral blood cells in nonhuman primates.
    Journal of Gene Medicine. 2002;4:470-477
  • Hanazono Y, Nagashima T, Takatoku M, Shibata H, Ageyama N, Asano T, Ueda Y, Dunbar CE, Kume A, Terao K, Hasegawa M, Ozawa K.
    In vivo selective expansion of gene-modified hematopoietic cells in a nonhuman primate model.
    Gene Therapy. 2002;9:1055-106416.
  • Ageyama N, Shibata H, Narita H, Hanari K, Kohno A, Ono F, Yoshikawa Y, Terao K.
    Specific gravity of whole blood in cynomolgus monkeys (Macaca fascicularis), squirrel monkeys (Saimiri sciureus) and tamarins (Saguinus labiatus) and total blood volume in cynomolgus monkeys.
    Contemporary Topics In labolatory animal science. 2001;40:33-35
  • Kushida T, Inaba M, Ikebukuro K, Ngahama T, Oyaizu H, Lee S, Ito T, Ichioka N, Hisha H, Sugiura K, Miyashima S, Ageyama N, Ono F, Iida H, Ogawa R, Ikehara S.
    A New Method for Bone Marrow Cell Harvesting.
    Stem Cells. 2000;18:453-456
連絡先

上記研究に興味のある方、サルと戯れながら一緒に研究を行ってみたい方へ

独立行政法人 医薬基盤研究所
霊長類医科学研究センター 疾患制御研究室
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