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疾患制御研究室
木村グループ
木村展之:きむら のぶゆき >> 
研究の背景と目的

世界に類を見ない超高齢化社会を迎えた我が国では、アルツハイマー病(AD)をはじめとする加齢性神経変性疾患の克服は急務となっています。
当センターにて飼育されているカニクイザルは、AD主病変である老人斑(SP)や神経原線維変化(NFT)が加齢性に再現されることから、AD病態を検索するための有用なサロゲートモデルであると考えられています。
そこで本研究では、主にADの病態機序解明と新規予防・治療法の開発を目指し、細胞レベルからカニクイザルまでの幅広い検索を行っています。
カニクイザル大脳皮質にみられる老人斑 カニクイザル大脳皮質にみられる老人斑

老人斑(Senile plaque):
アミロイド前駆体蛋白(APP)から切断・生成される、大脳皮質おいて凝集・沈着する病変。
近年では、細胞内AβがAD発症の鍵を握っているという考えが主流になりつつある。

カニクイザル大脳皮質における神経原線維変化 カニクイザル大脳皮質における神経原線維変化

神経原線維変化(Neurofibrillary tangle):
微小管結合蛋白タウ(tau)の凝集・蓄積病変。
主に神経細胞内に確認される細胞内病変。
異常リン酸化(=リン酸化バランスの異常)が大きなカギとなっている。

研究結果の紹介
軸索輸送と呼ばれる細胞内輸送機能に注目した研究活動

カニクイザル脳組織では、老人斑形成に先立ってエンドソームの肥大化病変が確認され、各種Rab GTPaseの亢進が認められた。

軸索輸送モーター蛋白Dynein(ダイニン)の機能障害は、老齢ザルや初期AD患者で確認される、エンドソーム肥大化病変を再現した!

軸索輸送モーター蛋白Dyneinの機能障害は、エンドサイトーシスの障害を介してAPPやAβの蓄積を引き起こすことが明らかとなった!



主な論文紹介

  • Iwasaki Y,Negishi T, Inoue M, Tashiro T, Tabira T, Kimura N.
    Sendai virus vector-mediated BDNF expression ameliorates memory deficits and synaptic degradarion in a transgenic mouse model of Alzheimer’s disease.J Neurosci Res2012; 90(5): 981-989

  • Kimura N,Okabayashi S, Ono F.
    Dynein dysfunction disrupts intracellular vesicle trafficking bidirectionally and perturb synaptic vesicle docking via endocytic disturbances: a potential mechanism underlying age-dependent impairment of cognitive function.Am J Pathol2012; 180(2): 550-561

  • Uchida A, Sasaguri H,Kimura N, Ono F, Sakaue F, Hirai T, Tajiri M, Kanai K, Ohkubo T, Sano T, Shibuya K, Kobayashi M, Ueno T, Sunaga F, Ikeda S, Kubodera T, Tomori M, SakakiK, Kusano K, Enomoto M, Yokota S, Hirai Y, Yasutomi Y, Uchihara T, Kuwabara S, MizusawaH, Yokota T.
    Non-human primate model of ALS with cytoplasmic mislocalization of TDP-43. Brain2012; 135(3): 833-846

  • 木村展之. 神経変性疾患におけるエクソソームの関与と加齢との関係.実験医学2011; 2月号
  • Okabayashi S, Kimura N. LGI3 interacts with foltillin-1 to mediate APP trafficking and exosome formation. Neuroreport 2010;21(9):606-610

  • Kimura N. Review: Endocytic dysfunction and Alzheimer's disease. Endocytosis: Structural Components, Functions and Pathways (Book) 2010.

  • Oikawa N, Kimura N, Yanagisawa K. Alzheimer-type tau pathology in advanced aged nonhuman primate brains harboring substantial amyloid depositio. Brain Res 2010; 1315: 137-149

  • Kimura N, Inoue M, Okabayashi S, Terao K, Ono F, Negishi T. Dynein dysfunction induces endocytic pathology accompanied by an increase in Rab GTPases: a potential mechanism underlying age-dependent endocytic dysfunction. J Biol Chem 2009; 284(45): 31291-31302.

  • Kimura N,Nonhuman Primates as the Animal Model for Age-Dependent Diseases. Women and Aging: New Research (Book) 2008

  • Okabayasi S, Kimura N. Leicine-rich glioma inactivated 3 is involved in amyloid b peptide uptake by astrocytess and endocytosis itself. Neuroreport 2008; 19(12): 1175-1179

  • Kimura N,Yanagisawa K. Endosomal accumulation of GM1-ganglioside-bound amyloid b-protein in neurons of aged monkey brains. Neuroreport 2007; 18(16): 1669-1673

  • Okabayashi S, Kimura N. Immunohistochemical and biochemical analyses of LGI3 in monkey brain: LGI3 accumulates in aged monkey brains. Cell Mol Neurobiol 2007; 27(6): 819-830

  • Kimura N, Imamura O, Ono F, Terao K. Aging attenuates dynactin-dynein interaction: down-regulation of dynein causes accumulation of enodogenous tau and APP in human neuroblastoma cells. J Neurosci Res 2007; 85(13): 2909-2916

  • Kimura N, Ishii Y, Suzaki S, Negishi T, Kyuwa S, Yoshikawa Y. Ab upregulates and colocalizes with LGI3 in cultured rat astrocytes. Cell Mol Neurobiol 2007; 27(3): 335-350

  • Kimura N,Takahashi M, Tashiro T, Terao K. Amyloid b up-regulates brain-derived neurotrophic factor production from astrocytes: rescue from amyloid b-related neuritic degeneration. J Neurosci Res 2006; 84(4): 782-789.

  • Kimura N, Yanagisawa K, Terao K, Ono F, Sakakibara I, Ishii Y, Kyuwa S, Yoshikawa Y.
    Age-related changes of intracellular Abeta in cynomolgus monkey brains.
    Neuropathol Appl Neurobiol. 2005 Apr;31(2):170-80.

  • Kimura N, Negishi T, Ishii Y, Kyuwa S, Yoshikawa Y.
    Astroglial responses against Abeta initially occur in cerebral primary cortical cultures: species differences between rat and cynomolgus monkey.
    Neurosci Res. 2004 Jul;49(3):339-46.

  • Hayashi H, Kimura N, Yamaguchi H, Hasegawa K, Yokoseki T, Shibata M, Yamamoto N, Michikawa M, Yoshikawa Y, Terao K, Matsuzaki K, Lemere CA, Selkoe DJ, Naiki H, Yanagisawa K.
    A seed for Alzheimer amyloid in the brain.
    J Neurosci. 2004 May 19;24(20):4894-902.

  • Kimura N, Nakamura S, Ono F, Sakakibara I, Ishii Y, Kyuwa S, Yoshikawa Y.
    Presenilin-2 in the cynomolgus monkey brain: investigation of age-related changes.
    Primates. 2004 Jul;45(3):167-75. Epub 2004 Feb 18.

  • Kimura N, Tanemura K, Nakamura S, Takashima A, Ono F, Sakakibara I, Ishii Y, Kyuwa S, Yoshikawa Y.
    Age-related changes of Alzheimer's disease-associated proteins in cynomolgus monkey brains.
    Biochem Biophys Res Commun. 2003 Oct 17;310(2):303-11.

  • Kimura N, Nakamura SI, Honda T, Takashima A, Nakayama H, Ono F, Sakakibara I, Doi K, Kawamura S, Yoshikawa Y.
    Age-related changes in the localization of presenilin-1 in cynomolgus monkey brain.
    Brain Res. 2001 Dec 13;922(1):30-41.

  • Kimura N, Nakamura S, Goto N, Narushima E, Hara I, Shichiri S, Saitou K, Nose M, Hayashi T, Kawamura S, Yoshikawa Y. Senile plaques in an aged western lowland gorilla. Experimental Anim2001; 50(1): 77-81.
  • 連絡先
    木村 展之
    Nobuyuki Kimura, D.V.M., Ph.D.

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